Microalbuminuria y proteína C reactiva ultrasensible como potenciales biomarcadores de inflamación sistémica en pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica

Resumen Si bien aún no hay una definición precisa de inflamación sistémica en EPOC, su reconocimiento se ha basado en estudios que han demostrado un aumento de concentración plasmática de diversos marcadores inflamatorios entre ellos proteína C reactiva (PCR) y, en los últimos años se ha postulado también la microalbuminuria. Los objetivos de este trabajo fueron determinar la microalbuminuria y la PCR como potenciales biomarcadores de inflamación sistémica. Para ello se reclutaron pacientes EPOC estable y tabaquistas no EPOC diagnosticados mediante espirometria, mayores a 40 años sin HTA ni diabetes tipo I ó II, en el periodo comprendido entre octubre de 2017 a marzo de 2019. A ambos grupos se le extrajo una muestra de sangre venosa para determinar PCR ultrasensible y 3 muestras de orina para determinar microalbuminuria, tomando una media de las mismas. Se consideró albuminuria significativa cuando en al menos dos de tres determinaciones hubiese valores entre 30 y 300 mg/g de creatinina urinaria. La PCR ultrasensible se consideró positiva con un valor igual o superior a 5 mg/L. De los 47 pacientes analizados se obtuvo una albuminuria media de 13.91 ± 5.04 en el grupo EPOC en comparación con 2.50 ± 0.36 del grupo control. De la misma forma se compararon las medias de PCR ultrasensible, arrojando un valor de 5.06 ± 2.24 en los pacientes EPOC en relación a 2.46 ± 0.51 de los controles. Ambas variables mostraron diferencias estadísticamente no significativas entre los grupos de estudio (p = 0,058 para albuminuria media y p = 0.330 para PCR ultrasensible).

Índices neutrófilo/linfocito, plaqueta/linfocito e inmunidad/inflamación sistémica en pacientes con neumonía por COVID-19 / Neutrophil-to-lymphocyte ratio, platelet-to-lymphocyte ratio and systemic immune-inflammation index in patients with COVID-19-associated pneumonia

Resumen Introducción: Existen índices hematológicos que correlacionan la severidad y predicen la mortalidad, principalmente en estados sépticos y de inflamación. Objetivo: Correlacionar los índices neutrófilo/linfocito (INL), plaqueta/linfocito (IPL) e inmunidad/inflamación sistémica (IIIS) con la severidad de COVID-19. Método: Estudio descriptivo, analítico y retrospectivo de pacientes con neumonía por COVID-19, en quienes se analizaron INL, IPL e IIIS. Resultados: Se incluyeron 100 pacientes, 54 hombres y 46 mujeres, con una media de 49.4 ± 19.3 años. Las medias de INL, IPL e IIIS fueron 10.7 ± 10.9, 290.1 ± 229.2 y 2.6 ± 3.4 × 109, respectivamente. En 54 %, la neumonía fue leve y en 46 %, grave. En cuanto a los desenlaces hospitalarios, 75 % egresó por mejoría y 25 % falleció. Las medias de INL, IPL e IIIS de los pacientes que fallecieron versus las de los pacientes que mejoraron fueron 20.4 ± 16.9 versus 7.5 ± 4.9 (p = 0.001), 417.1 ± 379.7 versus 247.7 ± 127.4 (p = 0.038) y 4.8 ± 6.1 versus 1.9 ± 1.2 × 109 (p = 0.030), respectivamente. Conclusión: Los índices hematológicos en pacientes con neumonía por COVID-19 pueden ser empleados como predictores de severidad y pronóstico.

Abstract Introduction: There are hematological parameters that correlate severity and predict mortality mainly in septic and inflammatory states. Objective: To correlate the neutrophil-to-lymphocyte ratio (NLR), platelet-to-lymphocyte ratio (PLR) and systemic immune-inflammation index (SII) with COVID-19 severity. Method: Descriptive, analytical, retrospective study of patients with COVID-19 pneumonia, in which NLR, PLR and SII were analyzed. Results: One-hundred patients were included, 54 men and 46 women, with a mean age of 49.4 ± 19.3 years. NLR, PLR and SII means were 10.7 ± 10.9, 290.1 ± 229.2, and 2.6 ± 3.4 × 109, respectively. In 54 %, pneumonia was mild, and in 46 %, severe. Regarding hospital outcomes, 75 % were discharged due to improvement and 25 % died. NLR, PLR and SII means of the patients who died versus the patients who improved were 20.4 ± 16.9 versus 7.5 ± 4.9 (p = 0.001), 417.1 ± 379.7 versus 247.7 ± 127.4 (p = 0.038) and 4.8 ± 6.1 versus 1.9 ± 1.2 × 109 (p = 0.030), respectively. Conclusion: Hematological parameters can be used in patients with COVID-19-associated pneumonia as predictors of severity and prognosis.

Inflamación sistémica y desregulación inmune: rol en la patogénesis de la coinfección VIH/VHC / Systemic inflammation and immune dysregulation: role in the pathogenesis of HIV / HCV coinfection

La disfunción inmune asociada a la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) es generada por una estimulación crónica del sistema inmune secundaria a la imposibilidad del organismo de erradicar el virus. La misma se encuentra exacerbada en el contexto de la coinfección por el virus de la hepatitis C (VHC). La inflamación sistémica producto de la coinfección por ambos virus genera un aumento de la morbilidad y mortalidad en los individuos afectados. Son varios los mediadores solubles de activación inmunológica, como IP-10, TNF-α, IL-6, IL-1ß (marcadores de inflamación sistémica); IL-17 (linfocitos T CD4+ Th17); IL-2, IFN-γ (linfocitos T CD4+ Th1); IL-8 (inducción de neutrofilia); CD23s, ICAMs, CD14s, CD163s (marcadores de activación de monocitos/macrófagos), niveles circulantes de lipopolisacárido (LPS) (translocación bacteriana); entre otros. Actualmente se necesitan más estudios para lograr definir cuáles serían los biomarcadores de progresión óptimos para el seguimiento de los individuos coinfectados por VIH/VHC. El objetivo de esta revisión es realizar una reseña sobre los mecanismos inmunopatológicos de la infección por VIH/VHC involucrados en la inflamación, daño hepático y su impacto en la morbimortalidad de los individuos coinfectados

The immune dysfunction associated with Human Immunodeficiency Virus (HIV) infection is generated by a chronic stimulation of the immune system, because of the inability to eradicate the virus from the host. This immune dysfunction is exacerbated in the context of coinfection with Hepatitis C Virus (HCV). Systemic inflammation caused by coinfection with both viruses generates an increase in morbidity and mortality in affected individuals. There are several soluble mediators of immunological activation, such as IP-10, TNF-α, IL-6, IL-1ß (systemic inflammation markers); IL-17 (CD4+ T cells Th17); IL-2, IFN-γ (CD4+ T cells Th1); IL-8 (neutrophilia); CD23s, ICAMs, CD14s, CD163s, lipopolysaccharide (LPS) (monocyte/macrophage activation markers and bacterial translocation); among others. Currently, more studies are needed to define optimal progression biomarkers for the follow-up of HIV/HCV coinfected individuals. In this review, we focus on the immunopathological mechanisms of HIV/HCV infection involved in inflammation, liver damage and its impact on the morbidity and mortality of affected individuals

Índice de inmunidad-inflamación sistémica en sepsis / Systemic immune inflammatory index in sepsis

Resumen ANTECEDENTES: se han estudiado índices de pronóstico de inflamación basados en células periféricas como predictores de disfunción endotelial, riesgo cardiovascular y mortalidad. En 2014 se desarrolló el índice de inmunidad-inflamación sistémica (IIS) que se ha propuesto como factor de pronóstico y de seguimiento en cáncer. OBJETIVO: determinar si existe modificación del índice de inmunidad-inflamación sistémica (IIS) en pacientes con sepsis. MATERIAL Y MÉTODO: estudio retrospectivo que incluyó aleatoriamente a pacientes hospitalizados de 2013 a 2015. Se verificó la homogeneidad de poblaciones demostrando que no existía diferencia estadística entre la edad y comorbilidades (distribución Kolmogorov-Smirnov), frecuencia de comorbilidades (χ2). Se calculó el IIS con la citometría hemática de ingreso. Se compararon las medias del IIS de pacientes con sepsis y sin sepsis (Wilcoxon) y se determinó si había correlación entre el IIS y sepsis (coeficiente de correlación biserial puntual). RESULTADOS: se incluyeron 242 pacientes (128 con sepsis, edad promedio de 70.1 años y 114 sin sepsis, edad promedio de 69.7 años). La media del índice de inmunidad-inflamación sistémica (IIS) en pacientes con sepsis fue 4444.06x109, en pacientes sin sepsis fue de 3013.94x109. Se demostró que existe correlación estadísticamente significativa entre el IIS y sepsis (rbp= 0.150253625, p=0.05), se demostró que la media del IIS fue significativamente más elevada en pacientes con sepsis (W=5,097, p=0.00001). CONCLUSIONES: el índice de inmunidad-inflamación sistémica (IIS), un índice innovador que ha mostrado mejor efectividad para describir el desequilibrio de inmunidad e inflamación, se propone como una herramienta que puede ser útil en pacientes con sepsis; sin embargo, se requieren estudios futuros para comprobar su potencial pronóstico y de seguimiento.

Abstract BACKGROUND: In the past several indices based on peripheral blood cells have been studied to prove their utility as prognostic factors in endothelial dysfunction, cardiovascular risk and mortality. In 2014 the systemic immune inflammatory index (SII) was developed and it has been proposed as a prognostic factor in the follow-up of patients with cancer. OBJECTIVE: To determine if there is a modification of the SII in patients with sepsis. MATERIAL AND METHOD: A retrospective study included randomized patients hospitalized from 2013 to 2015; homogeneity of populations was verified by demonstrating that there was no statistical difference between age and comorbidities (Kolmogorov-Smirnov distribution), frequency of comorbidities (χ2). IIS was calculated with the blood cell count on hospital admission. IIS was compared in sepsis and without sepsis patients (Wilcoxon), and we determined whether there was correlation between IIS and sepsis (correlation coefficient biserial point). RESULTS: There were included 242 patients (128 with sepsis, mean age 70.1 years and 114 without sepsis, mean age 69.7 years). The mean IIS in patients with sepsis was 4444.06x109 and without sepsis 301 3.94x109. We showed that there was statistically significant cor relation between IIS and sepsis (rbp=0.150253625, p=0.05), we also detailed that the mean IIS was significantly higher in patients with sepsis (W=5,097, p=0.00001). CONCLUSIONS: The IIS, an innovative index that has shown accuracy describing the imbalance of immunity and inflammation, is proposed as a tool that can be useful in patients with sepsis; however, further studies are required to prove its potential in prognosis and monitoring.

Relación entre síndrome metabólico e índice neutrófilo/linfocito / Relation between metabolic syndrome and neutrophil to lymphocyte ratio

Resumen ANTECEDENTES: el síndrome metabòlico agrupa factores de riesgo de diabetes mellitus 2 y enfermedad cardiovascular: obesidad central, hiperglucemia, hipertensión arterial, hipertrigliceridemia y colesterol de alta densidad (C-HDL) reducido. La obesidad y el síndrome metabòlico son afecciones en las que sobreviene inflamación subclínica crónica, factor de riesgo independiente de enfermedad cardiovascular y aterosclerosis. El índice neutrófilo/linfocito (INL) ha surgido como un marcador pronóstico asociado con un estado proinflamatorio que refleja el equilibrio entre la respuesta inmunitaria innata y adaptativa. OBJETIVO: definir la relación entre el índice neutrófilo/linfocito (INL) elevado y el síndrome metabólico en trabajadores activos adscritos al Hospital Central Norte de PEMEX. Los objetivos secundarios fueron establecer la relación entre el índice neutrófilo/linfocito y los componentes del síndrome metabólico individualmente. MATERIAL Y MÉTODO: estudio retrospectivo, transversal y observacional en el que se evaluaron trabajadores activos de PEMEX de 18 a 65 años de edad y se clasificaron en dos grupos de acuerdo con la existencia o ausencia de síndrome metabólico y se calculó el índice neutrófilo/linfocito de cada uno. RESULTADOS: se incluyeron 334 pacientes, 155 (46%) no cumplieron criterios para síndrome metabólico y 179 (54%) sí. De los pacientes en el cuartil más alto de índice neutrófilo/linfocito (>2.12) 57 correspondieron al grupo con síndrome metabólico (p=0.000). El coeficiente de correlación biserial puntual entre índice neutrófilo/ linfocito y síndrome metabólico fue de 0.235 (p=0.000); 69 de los 235 pacientes con obesidad central estaban en el cuartil más alto de índice neutrófilo/linfocito (p=0.001). CONCLUSIONES: los hallazgos sugieren que existe una relación significativa entre la elevación del índice neutrófilo/linfocito (>2.12) y la existencia de síndrome metabólico y obesidad central.

Abstract BACKGROUND: Metabolic syndrome is a cluster of factors that increases the risk for developing type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease (CVD): central obesity, elevated fasting plasma glucose, arterial hypertension, raised triglycerides and reduced high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C). Metabolic syndrome and obesity are entities in which chronic subclinical inflammation develops, an independent risk factor for atherosclerosis and CVD. Neutrophil to lymphocyte ratio (NLR) has emerged as a prognostic marker associated to a proinflammatory state, which reflects the balance between innate and adaptive immune responses. OBJECTIVE: To define the relation between an elevated NLR and the presence of metabolic syndrome in active employees that attend to PEMEX North Central Hospital. Secondary objectives were to establish the relation between NLR and each component of metabolic syndrome individually. MATERIAL AND METHOD: A retrospective, cross-sectional and observational stud was done including employees 18-65 years old and classified them into 2 groups according to metabolic syndrome criteria, NLR was calculated for every patient. RESULTS: Of 334 evaluated patients, 155 (46%) didn't meet the metabolic syndrome criteria, and 179 (54%) did. Fifty-seven patients in the highest quartile of NLR (>2.12) corresponded to the metabolic syndrome group (p=0.000). Point biserial correlation coefficient between NLR and metabolic syndrome was 0.235 (p=0.000). Sixty-nine of the 235 patients with central obesity were at the highest quartile of NLR (p=0.001). CONCLUSION: These findings suggest that there is a statistically significant relation between elevated NLR (>2.12) and presence of metabolic syndrome and central obesity.

Ejercicio como tratamiento anti-inflamatorio / Exercise as anti -inflammatory treatment

Durante las últimas dos décadas, avances en investigación han revelado el potencial del ejercicio como terapia para enfermedades inflamatorias. Uno de los avances más importantes fue el descubrimiento de sistema de comunicación muscular con otros órganos y tejidos mediante la secreción de proteínas conocidas como mioquinas.Algunas de estas mioquinas, por diferentes mecanismos, inducen respuestas anti-inflamatorias con cada sesión de ejercicio, además de mejorías a largo plazo en factores de riesgo cardiovascular, obteniendo un efecto antiinflamatorio indirecto. Por lo tanto, contrario a la creencia que la actividad física podría agravar los mecanismos inflamatorios, hoy en día se considera al ejercicio como potencial tratamiento para enfermedades inflamatorias.

During the past two decades, advances in research have revealed the role of exercise as a therapy for inflammatory diseases. One of the most important of these advances is the discovery that skeletal muscle communicates with other organs and tissues by secreting proteins called myokines. Some myokines, by different mechanisns, induce anti-inflammatory responses with each bout of exercise and mediate long-term exercise-induced improvements in cardiovascular risk factors, having an indirect anti-inflammatory effect. Therefore, contrary to fears that physical activity might aggravate inflammatory pathways, exercise is now believed to be a potential treatment for patients with inflammatory diseases.

La moxifloxacina como coadyuvante en el tratamiento de las periodontitis / Moxifloxacine an adjunct in the treatment of periodontitis

La enfermedad periodontal es causada por complejos bacterianos subgingivales organizados en una biopelícula, que genera beneficios ecológicos y metabólicos a los microorganismos que residen en ella. Por otro lado, la biopelícula también genera ventajas contra los mecanismos de defensa del huésped representados en antimicrobianos naturales o contra los antibióticos sintéticos. Pacientes de Centroamérica y Sudamérica tienen perfiles microbiológicos similares en periodontitis agresivas como crónicas. En ambas entidades, los periodontopatógenos más frecuentes asociados con la enfermedad periodontal en los pacientes latinoamericanos son Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, Tannerella forsythia, Eikenella corrodens y bacilos entéricos gramnegativos. Los antibióticos han sido prescritos como apoyo a la terapia mecánica para reducir la carga bacteriana a nivel subgingival. Sin embargo, algunas especies bacterianas han desarrollado resistencia antimicrobiana debido a la prescripción indiscriminada de antibióticos, en especial en Latinoamérica. Las quinolonas representan una nueva alternativa en la terapia periodontal debido a su actividad contra los periodontopatógenos y los bacilos entéricos gramnegativos puesto que tienen una reducida resistencia bacteriana, y tienen alta difusión tisular y buena absorción. Se realizó una revisión de literatura con el propósito de brindar una actualización en el uso de antimicrobianos como terapia coayudante en el tratamiento de la periodontitis, enfocando el potencial terapéutico de la moxifloxacina como nueva alternativa.

Periodontal disease results from infection by specific subgingival bacterial complexes organized in a biofilm. Biofilm protects bacteria and other microbial pathogens from host immune system defenses and from natural and artificial antibiotics. Patients with aggressive and chronic periodontitis from Central and South American countries have similar microbiological profiles. In both entities, the most frequent periodontopathogens associated with periodontal disease in Latin American patients are Aggregatibacter actinomycetemcomitans, Porphyromonas gingivalis, Prevotella intermedia, Prevotella nigrescens, Tannerella forsythia, Eikenella corrodens and gram negative enteric rods. Supplemental antibiotics to the mechanical periodontal treatment are prescribed to reduce periodontopathic bacteria in the subgingival environment. Nonetheless, some bacterial species have developed antibiotic resistance due to their indiscriminate prescription in Latin America. Quinolones represent a new alternative in periodontal therapy, due to their activity against periodontopathogens and gram negative enteric rods, to reduced bacterial resistance, high tissue penetration, and good absorption. The aim of this review is to present an update on the use of antimicrobials as adjunctive therapy in the treatment of periodontitis, focusing on the potential therapeutic use of moxifloxacin.

Cáncer experimental e inflamación sistémica en un modelo murino / Systemic inflammation and experimental cancer in a murine model

La asociación entre cáncer e inflamación en un órgano o tejido se encuentra sólidamente establecida. En efecto, se sabe que en sitios de inflamación crónica, existe una mayor probabilidad de que se origine un tumor y que procesos inflamatorios locales pueden acelerar el crecimiento de tumores preexistentes en animales y seres humanos. Por otro lado, la relación entre cáncer e inflamación sistémica ha sido menos estudiada. En este trabajo, demostramos que el crecimiento de un fibrosarcoma de ratón (MC-C) fue acompañado por inflamación sistémica, evidenciada por neutrofilia y por un aumento de la concentración sérica de las citoquinas pro-inflamatorias interleuquina-1 beta (IL-1 beta), interleuquina-6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral-alfa (TNF-alfa) y de las proteínas de fase aguda C reactiva (CRP) y A amieloide (SAA). Hubo un pico de estas moléculas poco después de la inoculación del tumor, que cayó a valores normales después de la primera semana, para luego comenzar a incrementarse progresivamente en función del tamaño tumoral. Una variación similar fue vista en el porcentaje de neutrófilos polimorfonucleares (PMN) circulantes. En ratones portadores de tumores grandes la mayoría de los PMN exhibían activación evidenciada por aumento en la generación de especies reactivas del oxígeno y alta expresión de los marcadores Gr1+/Mac1+. La inoculación de tioglicolato, que produce una inflamación sistémica transitoria, aceleró el crecimiento de MC-C, mientras que el tratamiento anti-inflamatorio con indometacina revirtió ese efecto. Esto sugiere que MC-C podría utilizar el fenómeno de inflamación sistémica que genera por sí mismo, como parte de su estrategia de crecimiento.

The link between cancer and inflammation in an organ or tissue has firmly been established on the basis that cancer tends to occur at sites of chronic inflammation and that local inflammatory processes can accelerate the growth of preexisting tumors in both animals and human beings. In contrast, the relationship between cancer and systemic inflammation has been less studied. In this work, we demonstrated that the growth of the murine fibrosarcoma MC-C, was accompanied by manifestations of systemic inflammation, as demonstrated by an increase in both the number of circulating polymorphonuclear neutrophils (PMN) and the serum concentration of the proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1 beta), interleukin-6 (IL-6) and tumor necrosis factor-alpha (TNF-alpha) and the acute phase proteins C reactive (CRP) and serum A amyloid (SAA). Two temporally separate peaks of systemic inflammation were detected during tumor development. The first was displayed during the first week after tumor inoculation. The second peak began around day 14 and its intensity was proportional to tumor size. In mice bearing a large MC-C tumor, a high number of circulating PMN and myeloid precursors were evident. Most of these cells exhibited activation evidenced by an increased reactive oxygen species generation and high expression of the Gr1+/Mac1+ markers. Inoculation of thioglycolate -which generates a transient systemic inflammation- accelerated the growth of MC-C tumor and reciprocally, inhibition of such systemic inflammation by using indomethacin, prevented that enhancing effect. This suggests that the systemic inflammation that the tumor generates on its own, could be part of its growth strategy.

Reversión del eclipse inmunológico y vacunación terapéutica contra el cáncer en un modelo experimental / Reversion of the immunological eclipse and therapeutic vaccination against cancer in an experimental model

Aunque existen vacunas para prevenir la aparición de tumores en animales de experimentación, la mayoría de los intentos por aplicar aquellas vacunas con fines terapéuticos contra tumores establecidos no han sido exitosos. Para comprender la naturaleza de esta refractariedad, estudiamos un tumor de ratón fuertemente inmunogénico inducido por el carcinógeno químico metilcolantreno. En nuestro modelo, el inicio de esta refractariedad coincidió con el comienzo de un estado de inmunosupresión conocido como "eclipse inmunológico" caracterizado por una pérdida o bloqueo de la respuesta inmune antitumoral después que el tumor ha superado cierto tamaño crítico. Este eclipse inmunológico fue acompañado por un proceso de inflamación sistémica en el organismo. El tratamiento de los ratones portadores de tumor con una única dosis del corticoide sintético dexametasona (DX) redujo los parámetros de inflamación sistémica e indujo la reversión del eclipse. Esta reversión no fue por sí misma curativa pero permitió que un tratamiento inmunológico basado en células dendríticas estimuladas con antígenos tumorales, que por sí solo era absolutamente ineficaz, pudiera ejercer un significativo efecto inhibidor sobre un tumor en crecimiento. El esquema de dos pasos que comprende, primero, un tratamiento antiinflamatorio para revertir el eclipse y segundo, una estrategia de vacunación basada en células dendríticas destinada a estimular la respuesta inmune antitumoral, podría servir, eventualmente, como un modelo de inmunoterapia contra tumores en animales y seres humanos.

Although animals can be prophylactically immunized against the growth of tumor implants, most of the attempts to use immunotherapy to cause the regression of animal and human tumors once they become established have been unsuccessful. To understand the nature of this refractoriness we have studied a methylcholanthrene-induced and strongly immunogenic murine fibrosarcoma. In our model, the onset of this refractoriness was associated with the beginning of an immunosuppressive state known as "immunological eclipse" characterized by a loss of the antitumor immune response when tumor grows beyond a critical size. This immunological eclipse was accompanied by the emergence of a systemic inflammatory condition. Treatment of tumor-bearing mice with a single dose of a synthetic corticosteroid, dexamethasone (DX), reduced significantly all parameters of systemic inflammation and simultaneously reversed the immunological eclipse. The reversion of the eclipse upon DX treatment was not curative itself, but allowed an immunological therapy based in dendritic cells pulsed with tumor antigens, which was itself absolutely ineffective, to exert a significant inhibitory effect against an established growing tumor. The two-step schedule using an anti-inflammatory treatment to reverse the immunological eclipse plus a dendritic cell-based vaccination strategy aimed to stimulate the anti-tumor immune response, could serve eventually as a model of immunotherapy against animal and human tumors.